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Causas, síntomas y diagnóstico 
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (I). 
Fecha última actualización: 15/11/2010
Por Luciana V.Polito, Licenciada en nutrición. 
La enfermedad con orina de olor a jarabe de arce es una alteración del metabolismo, transmitida de padres a hijos, que provoca la acumulación de substancias tóxicas en la sangre, que puede provocar alteraciones cerebrales. En este reportaje, se da un exhaustivo repaso a las causas, síntomas y diagnóstico de la enfermedad.

Botella con jarabe de arce
Botella con jarabe de arce
Nombres alternativos
  • Deficiencia de BCKD.
  • Deficiencia de cadena ramificada de la deshidrogenasa del cetoácido alfa.
  • Cetonuria de cadena ramificada I.
  • MSUD.

Causas

EOJA es una enfermedad autosómica recesiva, cerebral degenerativa, asociada con un olor característico al jarabe de arce, que es una miel que se hace a partir de la savia de unos árboles llamados maple de Canadá. También conocida como MSUD (Maple Syrup Urine Disease). Esta enfermedad tiene como base un bloqueo en el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina), por lo que también recibe el nombre de cetonuria de cadenas ramificadas. Este bloqueo metabólico tiene como consecuencia la acumulación de los aminoácidos de cadena ramificada y sus cetoácidos respectivos.

Los aminoácidos de cadena ramificada, leucina, isoleucina y valina (VIL) existen en concentraciones elevadas en sangre y orina, y éstos a su vez contienen los cetoácidos análogos de aquellos aminoácidos.

Incidencia
La incidencia de esta enfermedad es variable y diferente en distintas poblaciones. En países anglosajones es de 1 en 250.000 – 3000.000 nacidos vivos, en cambio en España es de 1 en 40.000 – 60.000 nacidos vivos. Un caso curioso presenta la comunidad Mennonita, que se ampliará a continuación, donde la frecuencia de portadores de alguna de las mutaciones que producen las formas más agudas es de 1 en 175 nacidos vivos.

Comunidad Mennonita
Este grupo es extremadamente conservador, sin lujos, ahorrativos y emprendedores. Solo emplean moderna maquinaria agrícola por las necesidades del campo, dominan la conserva de embutidos y carnes frías, saladas y ahumadas, frutos, vegetales panadería, pero su principal virtud, además de la agricultura, es la elaboración de productos lácteos como el queso mennonita.
Con una tradición de cuatro siglos, la vestimenta no ha cambiado, usando las mujeres vestidos anchos y floreados sobre fondo negro y chales o sombreros sobre sus hombros. Los hombres usan pantalones con sombrero de palma y los domingos o en ocasiones especiales usan trajes negros con camisas negras y sin corbata.
La familia es la base de la organización social, ya que el sistema de gobierno al interior de la familia es matriarcal, es decir, a pesar de que aparentemente las mujeres mennonitas no tienen ningún derecho, les está prohibido hablar en español, y el hombre no toma ninguna decisión si no lo consulta con su mujer. El matrimonio se realiza cuando los jóvenes pasan la pubertad, tiene características de contrato y tiene un alto grado de reproducción; son raros los matrimonios con menos de diez hijos. Dentro de la familia hay un profundo respeto entre los miembros, obediencia y docilidad, rara vez violadas, hacia el padre.
Cada colonia tiene un obispo y un jefe civil y cada uno de ellos, a su vez, es auxiliado por un subjefe. Los obispos tienen un predicador en cada campo. Existe, además un grupo de asesores que, en casos especiales, son convocados a las llamadas juntas de hermanos, para resolver problemas de interés colectivo. Los jefes civiles se encargan de resolver los problemas pequeños, pero el Consejo formado por el obispo y sus predicadores tienen la facultad de aprobar o no las resoluciones de aquellos o las juntas de hermanos.
La educación consta de cuatro grados, a cargo de maestros elegidos por la comunidad, es obligatoria y consiste en instrucción religiosa, leer, escribir y realizar operaciones matemáticas elementales. La etapa escolar es entre los seis y los trece años. En un solo salón separados los hombres a la derecha y las mujeres la izquierda como en la iglesia, los alumnos reciben la educación de su grado hasta que el maestro decide si debe pasar al siguiente.

Patogenia
EOJA es una enfermedad genética recesiva. Esto significa que ambos padres de un niño con esta enfermedad deben acarrear una mutación en el mismo gen (el mismo código genético). Estos genes mutados no funcionan normalmente, causando así la enfermedad. Una persona con una mutación genética se le llama portador. Los portadores no son afectados por un gen anormal, al igual que todos somos portadores de códigos genéticos, como aquellos para el color de ojos o del cabello, todos somos portadores de varios genes anormales que causan enfermedades.
Cada persona tiene dos genes que codifican la actividad de la enzima involucrada en la asimilación de los AACR o aminoácidos de cadena ramificada, un gen proviene de la madre y un gen del padre. Si un gen funciona normalmente pero el otro no, entonces la persona es portadora de EOJA. Si ninguno de los genes funciona normalmente, entonces esa persona padece de EOJA. También es posible recibir el gen normal de cada padre y no tener ningún gen mutado de la enfermedad.
La madre y el padre del niño con esta enfermedad poseen un gen defectuoso y uno normal de EOJA. Al gen defectuoso se le llama recesivo, por lo tanto los padres son llamados portadores, y no son afectados por la enfermedad. El niño recibe un gen de cada uno.

Cuando los dos padres son “portadores” existe la posibilidad de que
  • 1 de 4 embarazos, el bebé reciba un gen defectuoso de cada padre y así contraiga la enfermedad.

  • 2 de 4 que el bebé reciba un gen defectuoso y un gen normal y así sea “portador”.

  • 1 en 4 que el bebé reciba 2 genes normales, las personas con 2 genes normales no le transmiten la enfermedad a sus descendientes.



En esta enfermedad, los niveles elevados de leucina, isoleucina y valina se pueden detectar en sangre. La concentración creciente de los AACR es causada por una actividad deficiente heredada de la descarboxilasa.

Clasificación de EOJA

CLÁSICA
Se presenta en un recién nacido a término, luego de 5 a 10 días en que permanece asintomático. Presenta las manifestaciones clínicas más graves.
- Los lactantes afectados que son normales al nacer, presentan vómitos y rechazo del alimento durante la primera semana de vida.
- A los pocos días, aparece la letargia y coma. La exploración física revela la existencia de hipertonía y rigidez muscular, con opistótonos intenso.
- Los períodos de hipertonía se alternan con los de flacidez.
- Los signos neurológicos se confunden con los de una sepsis generalizada o meningitis.
- La mayoría de los lactantes sufre convulsiones y habitualmente presenta hipoglucemia. La corrección de la glucemia no basta para mejorar la situación clínica.

Diagnóstico

Se sospecha por el olor característico a jarabe de arce, en sudor y cerumen. Suele confirmarse por el análisis de los aminoácidos, que revela incrementos importantes de las concentraciones plasmáticas de leucina, valina, isoleucina y aloisoleucina (esteroisómero de la leucina que no se encuentra normalmente en la sangre), así como un descenso de alanina. Los niveles de leucina casi siempre son más altos que los de los otros tres aminoácidos.
La orina contiene gran cantidad de leucina, isoleucina y valina, así como de sus respectivos cetoácidos. El estudio por neuroimagen (mediante un escáner y resonancia magnética) durante la fase aguda muestra edema cerebral, especialmente en el cerebro, la parte dorsal del tronco del encéfalo, el péndulo cerebral y la cápsula interna. Pasado el episodio agudo y a medida que avanza la edad, pueden aparecer hipomielinización y atrofia cerebral.

Tratamiento

Del episodio agudo se dirige a eliminar rápidamente los aminoácidos ramificados y sus metabolitos de los tejidos y líquidos orgánicos. Como la depuración renal de estos compuestos es escasa, la hidratación por sí sola no produce mejoría rápida.
La diálisis peritoneal es el recurso terapéutico más eficaz. Ésta consiste en la remoción por difusión de los productos de desecho de la sangre utilizando al peritoneo como membrana dialítica. Para ello se coloca un catéter que conduce a la cavidad peritoneal por donde una solución de diálisis con alto contenido en dextrosa (dializado) se infunde. Luego de una cierta cantidad de horas, se remueve el dializado de la cavidad, conteniendo las toxinas y el exceso de líquidos acumulados en el paciente y vuelve a colocarse una nueva solución de diálisis. Cada uno de estos procedimientos se denomina “cambio” y son llevados a cabo por el paciente o familiar en su domicilio.
Existen tres modalidades principales de diálisis peritoneal:
A) Diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA): De 1 a 3 litros de dializado, 4 a 5 veces durante el día, con un cambio más prolongado durante la noche.
B) Diálisis peritoneal continua cíclica (DPCC): Utiliza una máquina (cicladora) que realiza frecuentes cambios (4-5) de dializado mientras el paciente duerme y le permite permanecer con un solo cambio durante la noche.
C) Diálisis peritoneal nocturna intermitente (DPNI): Se realizan los cambios (8-10) por la noche solamente con la cicladora, y durante el día el paciente no tiene líquido en el peritoneo.

A las 24 horas de iniciar el tratamiento, suele observarse un importante descenso de los niveles plasmáticos de leucina, isoleucina y valina. Hay que intentar detener el estado catabólico del paciente aportando calorías suficientes por vía oral o intravenosa.
Para tratar al enfermo que se ha recuperado de la fase aguda, se le deberá indicar una dieta baja en aminoácidos ramificados. Actualmente, existen preparados comerciales artificiales exentos de estos aminoácidos. Debido a que éstos no pueden sintetizarse en el organismo, deben añadirse pequeñas cantidades a la dieta; su cantidad hay que calcularla con especial cuidado realizando análisis frecuentes de los aminoácidos en plasma. Cuando la isoleucina en plasma de los lactantes afectados desciende hasta valores muy bajos, aparece un cuadro clínico que recuerda a la acrodermatitis enteropática (enfermedad autosómica recesiva que se caracteriza por una absorción deficiente de zinc, lo que produce lesiones cutáneas exematoides, alopecia, diarrea, infecciones bacterianas y micóticas intercurrentes, y por último, la muerte del paciente. Los síntomas se observan al principio del destete de la leche humana con el cambio a la leche de vaca); añadiendo isoleucina a la dieta se obtiene una mejoría rápida y completa. Los pacientes que padecen de esta enfermedad, deben seguir esta dieta de por vida. (ver figura 1)

Pronóstico

Éste, a largo plazo de los niños afectados sigue siendo reservado. Durante las situaciones de estrés, como una infección o intervención, pueden aparecer cetoacidosis intensa y edema cerebral, que desembocan en la muerte. Son secuelas frecuentes los déficit neurológicos y el deterioro mental.

INTERMITENTE
Aparece durante la edad preescolar o adolescencia en pacientes previamente sanos. Los síntomas aparecen como un episodio agudo desencadenado por una infección, ayuno (incluso por el ayuno pre -operatorio para una cirugía) o por un cambio en la ingesta, como ocurre en el momento del destete, con la introducción de fórmulas lácteas o alimentación sólida. Los niños aparentemente normales, al sufrir estrés por una infección o intervención quirúrgica presentan vómitos, olor a jarabe de arce, ataxia, letargia, deshidratación y coma. Durante estas crisis, los datos de laboratorio son indistinguibles de los de la forma clásica, y el paciente puede morir. Los aminoácidos ramificados se encuentran elevados sólo durante las crisis, sin embargo el niño puede presentar lesión neurológica en función de la edad de comienzo y de la severidad de la crisis.

El niño puede fallecer en el primer episodio agudo, debido a un coma metabólico, neurológico, hepático, por una ataxia aguda o, incluso, por síntomas psiquiátricos. Si no fallece y no es sometido a un estudio metabólico, entra en estado intercrítico, que cursa sin síntomas y con exámenes metabólicos reiteradamente negativos, de modo que una persona sin experiencia puede descartar erróneamente la enfermedad metabólica. (ver figura 1)
Es frecuente que los padres soliciten consejo genético para saber si es probable que esto se repita, pero, si no se realizan estudios metabólicos y no se toman muestras en el momento de la urgencia, difícilmente se les podrá aconsejar.

Tratamiento

El tratamiento de la crisis aguda de esta variedad intermitente es similar al de la forma clásica. Una vez recuperado, aunque el enfermo tolere una dieta normal, se aconseja una alimentación baja en aminoácidos de cadena ramificada. En estos casos, la actividad de la deshidrogenasa es más elevada que en los de la forma clásica, pudiendo llegar hasta un 5 -20 % de la actividad normal.

LEVE O INTERMEDIA
Los niños afectados muestran un cuadro más leve después del período neonatal. Las manifestaciones clínicas son insidiosas y se limitan al sistema nervioso central. Los pacientes sufren retraso mental leve o moderado (después de los 5 meses), con o sin convulsiones, vómitos crónicos y retraso del crecimiento entre ligero y moderado. Además, suelen despedir un olor a jarabe de arce y excretar en la orina cantidades moderadas de aminoácidos ramificados y de sus derivados cetoácidos. Es frecuente que estos niños sean diagnosticados durante una enfermedad intercurrente, cuando aparecen los signos y síntomas de EOJA clásica. La actividad de la deshidrogenasa representa un 15 – 25% de los valores normales. Se precisa un tratamiento dietético similar al de EOJA clásica y se recomienda un intento de tratamiento con tiamina, dado que las manifestaciones de algunos enfermos mejoran con esta sustancia (ver figura 1).

CON RESPUESTA A LA TIAMINA
Algunos niños con formas leves o intermedias de EOJA tratados con dosis altas de tiamina presentan una mejoría clínica y bioquímica muy buena. Las dosis de tiamina necesarias, así como el tiempo de respuesta, son muy variables.
Aunque algunos niños mejoran con dosis de tiamina de 10 mg/24 horas durante tres semanas, como mínimo, antes de que se observe una respuesta favorable. Estos pacientes también necesitan dietas pobres en aminoácidos ramificados, además de suplementos de tiamina. La actividad enzimática en los que padecen EOJA es del 30 –40% de los valores normales. (ver figura 1)

POR DÉFICIT A LA SUBUNIDAD E3
Se trata de un trastorno poco frecuente. Los pacientes desarrollan acidosis láctica, además de EOJA, ya que la subunidad E3, es también el componente de la piruvato deshidrogenasa y la -cetoglutarato deshidrogenasa. Desde una perspectiva clínica, a los dos meses de edad se origina un trastorno neurológico progresivo que se manifiesta con hipotonía y retraso del desarrollo. Los movimientos anómalos progresan hasta la ataxia. El niño puede morir en la primera infancia. (ver figura 1)

Laboratorio
Estos estudios muestran acidosis láctica persistente con niveles plasmáticos elevados de lactato, piruvato y alanina. Se registra un aumento moderado en las concentraciones plasmáticas de aminoácidos de cadena ramificada. Los pacientes excretan por la orina grandes cantidades de lactato, piruvato y -glutarato, así como de los tres cetoácidos ramificados. Estos pacientes tienen un déficit en las subunidades E3 de la enzima deshidrogenasa.

Tratamiento
No se conoce ningún tratamiento eficaz. La restricción dietética de aminoácidos de cadena ramificada y el tratamiento con dosis elevadas de tiamina, biotina y ácido lipoico han resultado ineficaces.

Pronóstico
Éste puede mejorar significativamente con un diagnóstico rápido y una dieta exenta de los aminoácidos de cadenas ramificadas. Para poder prevenir las secuelas neurometabólicas graves, se dispone de una prueba de laboratorio rápida y específica que permite hacer un diagnóstico aún antes de que aparezcan los primeros síntomas. La determinación de los niveles de L-leucina en sangre obtenida entre 24 y 48 horas después de la primer ingesta completa y dentro de los tres primeros días de vida, constituye una excelente forma de establecer un diagnóstico rápido, que permite instaurar inmediatamente las medidas nutricionales adecuadas y así minimizar o anular los efectos neurotóxicos de los metabolitos, con lo que se consigue evitar el problema del retraso mental y del desarrollo.
Todas las formas descritas anteriormente se heredan como un rasgo genético autosómico recesivo. El déficit de las distintas subunidades del complejo enzimático puede explicar la gran variabilidad clínica y bioquímica que muestran las distintas familias.
Los pacientes con la forma clásica pueden tener déficit de las subunidades E1a, E1b o E2. El en de la E1a se encuentra en el brazo largo del cromosoma 19, el E1b en el brazo corto del cromosoma 6, el de E2 en el brazo corto del cromosoma 1 y el de la E3 en el brazo corto del cromosoma 7.
Los pacientes con las formas leves e intermitentes también pueden ser heterocigotos, en el cual, cada individuo con los dos cromosomas de un par llevan, en la misma situación, dos genes diferentes, dobles, con dos mutaciones diferentes.
La actividad enzimática puede medirse en los leucocitos y fibroblastos, lo que permite diagnosticar a los heterocigotos y también hacer un diagnóstico prenatal y neonatal, en cultivo de fibroblastos afectados.


 

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